Le désastre de l’Aducanumab de la FDA

Depuis que la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l’aducanumab (commercialisé sous le nom d’Aduhelm) de Biogen le 7 juin dernier, les choses ont été assez mouvementées sur une pente essentiellement descendante. Nous avons pensé faire un point rapide sur nos inquiétudes concernant ce produit biologique controversé et spéculer sur l’évolution de la situation.

L’approbation de l’aducanumab a été un parcours en dents de scie, principalement en descente. Que s’est-il passé et où en est-on ?

Source : Photo par Elle Edwards sur Unsplash

Que s’est-il passé ?

L’aducanumab est un anticorps conçu en laboratoire pour se lier aux molécules amyloïdes qui constituent les plaques associées à la maladie d’Alzheimer et les éliminer. Alors que de nombreuses approches anti-amyloïdes ont été entreprises au cours des deux dernières décennies, avec un taux d’échec de 100 %, l’aducanumab est le premier à obtenir l’approbation de la FDA.

Cette décision a immédiatement suscité l’incrédulité et le rejet, et ce pour de bonnes raisons. Le plus flagrant, c’est que le médicament n’a pas prouvé de manière adéquate son efficacité clinique, mais qu’il a été approuvé pour sa capacité à réduire l’amyloïde en tant que critère de substitution, ce que l’on appelle un « biomarqueur ».

Il y a là un problème évident : l’amyloïde n’est pas synonyme d’Alzheimer, sauf si l’on tente de le définir de manière réductrice, comme certains le font malheureusement. De plus, et c’est le plus important, l’élimination de l’amyloïde n’est pas associée à une amélioration clinique, et ce biomarqueur non validé n’aurait pas dû être utilisé pour justifier une approbation accélérée. Dans la communauté scientifique, l’hypothèse amyloïde était sur le point de rejoindre le cimetière des théories ratées à la fin de la dernière décennie. Cependant, l’approbation étonnante de l’aducanumab, qui a été déclarée en mars 2019 comme un échec dans l’analyse de futilité de Biogen, a donné à la fois au médicament et à la théorie hégémonique elle-même une renaissance semblable à celle d’un zombie.

Biogen a également fixé le prix du traitement, administré par de multiples perfusions intraveineuses, à 56 000 dollars, ce qui est nettement plus élevé que ce que presque tous les analystes avaient prévu. Si l’on ajoute les coûts des examens TEP nécessaires pour surveiller la propension du médicament à provoquer des micro-saignements et des gonflements (40 % des patients traités à haute dose ont présenté ces « anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde » au cours des essais cliniques) et d’autres soins médicaux, le médicament devrait coûter environ 100 000 dollars par an et par patient.

Repoussoir et enquête

Le Dr Aaron Kesselheim, qui a dirigé le groupe interne de la FDA qui a refusé à l’unanimité d’approuver le médicament, a déclaré qu’ il s’agissait peut-être de la pire approbation de la FDA dans l’histoire du pays, un sentiment partagé par de nombreuses personnes, dont nous faisons partie.

Jusqu’à présent, les bailleurs de fonds se sont résolument opposés à la prise en charge de ce médicament. D’importants systèmes de santé, dont la Veterans Administration, la Cleveland Clinic et d’autres hôpitaux universitaires de Cleveland, Mount Sinai, Excellus, Mass General Brigham et d’autres, ont décidé de ne pas payer ou administrer l’aducanumab. Des experts d’autres pays, comme le Canada, ont encouragé leurs organismes de réglementation à ne pas approuver ce médicament.

Malgré cela, Biogen propose l’aducanumab sur le marché et on estime qu’il a été administré à une centaine de patients à l’heure actuelle. Des rapports récents ont suggéré que, comme on aurait pu s’y attendre une fois que le médicament a commencé à être utilisé dans des populations cliniques plus diversifiées, un nombre alarmant de patients ont été affectés par les gonflements/micro-saignements mentionnés ci-dessus.

Biogen a fait l’objet d’un examen minutieux pour avoir immédiatement mis en place un site web post-approbation intitulé It’s Time We Know (Il est temps que nous sachions ) afin d’orienter activement les personnes âgées préoccupées par la perte de mémoire vers les sites de perfusion par le biais d’un « quiz » douteux sur la santé cognitive qui conduit invariablement les utilisateurs à envisager un dépistage cognitif dans les cliniques de la mémoire qui vendent l’Aduhelm. L’entreprise a également acheté une publicité payante trompeuse dans le New York Times intitulée « When Memory Fades« , racontant l’histoire d’une femme de 70 ans souffrant d’une légère déficience cognitive et, là encore, orientant les gens vers son site web propriétaire. Tout cela faisait partie du « projet Javelin » de Biogen, un plan interne visant à diriger les clients préoccupés par la perte de mémoire vers les sites de perfusion le plus rapidement possible.

De vives inquiétudes ont été exprimées quant à d’éventuelles irrégularités éthiques au cœur de l’étonnante approbation de l’aducanumab. Des enquêtes sur les relations étroites entre Biogen et la FDA sont en cours, notamment au sein du bureau de l’inspecteur général. Nombreux sont ceux qui ont posé la question plus générale de savoir pourquoi la FDA reçoit un financement aussi important (environ 45 % de son budget) provenant des frais d’utilisation de l’industrie et quels en sont les effets sur l’intégrité de son rôle de régulateur. L’influence de groupes non professionnels, tels que l’Association Alzheimer, qui ont exercé une forte pression en faveur de l’approbation de médicaments malgré des preuves d’efficacité douteuses et des risques évidents pour les patients, est examinée de près. Pour ces groupes, la nécessité de fournir un médicament promis depuis longtemps, indépendamment de sa valeur réelle, semble avoir faussé une approche plus lucide.

La controverse a également porté sur le fait que Biogen n’a pas publié les données de ses deux essais cliniques et a retiré son article du Journal of the American Medical Association après que les réviseurs ont demandé des modifications.

À ce stade, beaucoup d’entre nous ont perdu le compte des signaux d’alarme qui se sont multipliés autour de cette catastrophe.

Pendant ce temps, d’autres entreprises tirent parti de la décision de la FDA pour demander une autorisation accélérée pour leurs médicaments anti-amyloïdes. L’idée est que si la FDA a créé un précédent en exigeant simplement que les médicaments réduisent le taux d’amyloïde (c’est-à-dire un « biomarqueur ») pour obtenir l’approbation sans démontrer l’efficacité clinique, d’autres composés peuvent certainement répondre à des critères de substitution. L’arrivée d’un flot de médicaments « identiques » constitue un recul important pour l’innovation réelle dans le monde de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, qui, comme nous l’avons mentionné plus haut, s’est enlisée dans l’hypothèse de la cascade amyloïde pendant des dizaines d’années.

Il est vrai que cela fait beaucoup d’agitation en l’espace de quatre mois seulement. De plus en plus de voix responsables soutiennent que l’aducanumab devrait finalement être retiré du marché, ce qui est certainement une possibilité.

Rester informé

Les personnes concernées doivent se tenir au courant des développements rapides, y compris des résultats des diverses enquêtes sur Biogen et la conduite de la FDA dans les années précédant l’approbation. Les psychologues devraient être particulièrement intéressés, car l’accent mis sur le financement des biomarqueurs et des produits biologiques risque de diminuer le rôle essentiel des psychologues dans le processus de diagnostic et de traitement (un sujet sur lequel nous reviendrons dans de prochains articles).

Nous avons également écrit sur la probabilité de guérir pharmacologiquement la maladie d’Alzheimer dans un article récent de Psychology Today.

Les personnes intéressées par une lecture plus détaillée du désastre de l’aducanumab peuvent consulter un excellent article publié dans Nature par Kathy Liu et Robert Howard.

Si vous souhaitez en savoir plus sur nos réflexions plus générales concernant l’aducanumab, le développement de médicaments et la santé cérébrale, nous vous encourageons à consulter notre livre récemment publié, American Dementia : Brain Health in an Unhealthy Society (La santé cérébrale dans une société malsaine).

Et, bien entendu, nous vous tiendrons au courant des développements futurs.