La recherche sur la maladie d’Alzheimer : Un travail de longue haleine

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie complexe du cerveau liée à l’âge ; c’est la cause la plus fréquente de démence et une menace pour nos sociétés vieillissantes. Telles sont les quelques conclusions consensuelles sur lesquelles presque tous les chercheurs sur la maladie d’Alzheimer s’accordent. Beaucoup d’autres questions, par exemple celle de savoir si la MA est une entité pathologique unique plutôt qu’un syndrome plus large mal défini, quelles sont les causes réelles et quelles sont les voies de traitement ou de prévention à suivre, font encore l’objet de recherches et de débats intensifs depuis l’introduction de l’étiquette « maladie d’Alzheimer » en 1910.

Les années 1990 : problème résolu, affaire classée ?

Il y a une trentaine d’années, je participais activement à ce que l’on pourrait, rétrospectivement, appeler « l’âge d’or de la recherche sur la maladie d’Alzheimer », qui se concentrait principalement sur la biologie d’un petit peptide déposé dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer, le « peptide bêta-amyloïde ». À l’époque, de nombreuses questions ouvertes se rejoignaient : des données passionnantes issues de la génétique, de la biochimie et de la biologie cellulaire s’emboîtaient comme un puzzle et révélaient l’hypothèse de la « cascade amyloïde ».

À la fin des années 1990, la cause de ce trouble progressif et mortel de la mémoire semblait résolue et toute la responsabilité était rejetée sur le peptide bêta-amyloïde présent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Malgré les incohérences conceptuelles et les critiques constantes à l’égard de cette vision linéaire de la maladie, une grande partie de la communauté de la maladie d’Alzheimer l’a acceptée. Pourtant, la situation s’est avérée beaucoup plus complexe.

Une hypothèse largement acceptée est restée bloquée et s’est perdue dans la traduction (clinique) pendant des années.

L’âge étant l’un des principaux facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer, j’ai commencé à travailler sur le lien entre les changements hormonaux liés à l’âge et le processus de recyclage des protéines intracellulaires appelé « autophagie » dans le contexte de la neurodégénérescence. Ayant repris mes recherches sur la maladie d’Alzheimer plus récemment, je me suis rendu compte que la plupart des publications sur la maladie d’Alzheimer soutenaient le rôle causal de l’amyloïde bêta.

Cependant, j’ai également découvert un nombre croissant de discussions critiques attaquant le concept de la maladie amyloïde bêta sur la base des nombreux essais cliniques anti-amyloïdes qui ont échoué depuis les années 2000. Cette divergence entre le point de vue selon lequel l’amyloïde est le déclencheur de la maladie, d’une part, et l’absence de transposition réussie en clinique, d’autre part, a éveillé ma curiosité.

En lisant de nombreux ouvrages, en discutant avec les principaux leaders dans le domaine de l’AD et en assistant à des conférences sur l’AD, j’ai été de plus en plus attiré par le sujet. Pour moi, c’était comme partir en expédition, comme pagayer le long de l’Amazone avec ses forêts denses et son delta très ramifié. Je me suis perdu dans les nombreux bras latéraux, mais j’ai toujours été ramené au bras principal – une métaphore qui pourrait représenter la reconfirmation continue du courant dominant dans la littérature, la « cascade amyloïde ». Cette hypothèse a dominé la recherche sur la MA pendant trois décennies et constitue également la base scientifique des thérapies anti-amyloïdes introduites plus récemment, qui visent à éliminer immunologiquement le peptide du cerveau (par exemple, les anticorps anti-amyloïdes lecanemab et donanemab)^1,2.

Au fil des ans, les hypothèses alternatives sur les maladies non amyloïdes n’ont pas manqué, et le fait que la « cascade amyloïde » les ait toutes supplantées devrait être une raison suffisante pour chercher les raisons de sa persistance tenace. « Chaque fois qu’une théorie vous apparaît comme la seule possible, considérez cela comme un signe que vous n’avez compris ni la théorie ni le problème qu’elle était censée résoudre ». Ces mots prononcés en 1972 par le philosophe et épistémologue britannique Karl Raimund Popper, aussi provocateurs qu’ils puissent paraître, soulignent certainement la nécessité de toujours examiner la solution la plus évidente en science ; et cela peut s’appliquer tout particulièrement lorsqu’il s’agit de décoder une question scientifique ayant un impact important sur la santé humaine. Il convient de se demander ce qu’il est advenu de tous les points de vue alternatifs respectables sur la MA au cours du siècle dernier et pourquoi ils ont été perdus ou presque oubliés. Étaient-ils tout simplement erronés ?

La trajectoire de la recherche sur la maladie d’Alzheimer depuis le début jusqu’à aujourd’hui

Source : Avec l’aimable autorisation de Springer Cham

Le rapport d’expédition – pour ainsi dire – présentant le résultat de mon « voyage en Amazonie » est intitulé « Recherche sur la maladie d’Alzheimer – Ce qui a guidé la recherche jusqu’à présent et pourquoi il est grand temps de changer de paradigme« .

Ce livre vise à montrer les débuts passionnants de la recherche sur la MA, l’évolution des hypothèses sur la maladie, les hauts et les bas, et le statu quo actuel de la thérapie et de la prévention de la MA.³ Cette histoire de la recherche aborde la division évidente et le conflit entre les différents camps de recherche, l’insistance orthodoxe sur certains points de vue, et la négligence partielle des données clés qui remettent en question le courant dominant. Il aborde également les nombreuses questions encore ouvertes concernant la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et ses pistes thérapeutiques. Voici quelques événements et développements clés dans l’étude de la maladie d’Alzheimer, tels qu’ils sont décrits dans le livre.

• L’introduction du terme « maladie d’Alzheimer » par Emil Kraepelin en 1910. Kraepelin était le mentor d’Alois Alzheimer, qui a été le premier à décrire les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Il est intéressant de noter qu’Oskar Fischer, un collègue scientifique d’un laboratoire « rival » de Prague, a observé des pathologies similaires à celles décrites par Alzheimer en 1906.
• L’évolution de la recherche sur la démence sur plus d’un siècle dans le contexte de l’air du temps, le rassemblement de certains scientifiques à certains endroits (« think tanks ») et l’avènement de nouvelles mesures expérimentales.
• Les voies qui ont conduit à l’homologation des médicaments contre la MA, en commençant par les hypothèses « cholinergique » et « glutamatergique » et le coup d’envoi de la recherche sur l’amyloïde qui a suivi la divulgation de la composition biochimique (séquence d’acides aminés) du peptide bêta-amyloïde en 1984.
• L’alléchante course au clonage du gène du précurseur du peptide amyloïde (APP) entre différents laboratoires en 1987, et l’avènement de l’hypothèse de la « cascade amyloïde », y compris les premières critiques, réévaluations et modifications de cette hypothèse. Il est intéressant de noter que cette hypothèse suit de manière paradigmatique le parcours épistémologiquement défini d’une « hypothèse » et semble mûre pour un changement de paradigme.
• Divers concepts pathologiques alternatifs, allant de l’accent mis sur l’autre protéine caractéristique tau et les soi-disant enchevêtrements, au dysfonctionnement des mitochondries, au stress oxydatif, au métabolisme lipidique perturbé, au rôle des infections, à la défaillance de la fonction endosomale-lysosomale, et bien plus encore ; certaines de ces alternatives bien établies excluent, certaines d’entre elles incluent un rôle du peptide bêta-amyloïde.
• Principales forces motrices des orientations de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, y compris l’impact des revues de haut niveau, des associations, de l’industrie pharmaceutique et des protagonistes en tant qu' »influenceurs » de la recherche.
• Les thérapies anti-amyloïdes récemment introduites, les voies moléculaires qui suscitent actuellement beaucoup d’attention, et les pistes perdues des années 1990 qui pourraient conduire à de nouvelles thérapies indépendantes de l’amyloïde à l’avenir.
• Les possibilités de prévention et d’une approche thérapeutique plus personnalisée en considérant la maladie d’Alzheimer comme une maladie très individuelle.

En parcourant la littérature, il peut sembler que pour beaucoup de personnes travaillant dans le domaine de la maladie d’Alzheimer, la priorité absolue est de prouver que l’on a raison après avoir suivi l’hypothèse dominante (la « cascade amyloïde ») pendant des décennies ; pour moi, c’est tout à fait dispensable. Après plus d’un siècle d’odyssée de la recherche, la seule priorité devrait être de disposer d’une thérapie convaincante et efficace, quel que soit le fondement scientifique sur lequel elle repose, que la solution soit trouvée dans le « courant dominant » ou dans une « branche secondaire ».

Le développement de la recherche sur la maladie d’Alzheimer a fourni une quantité considérable de données et de faits scientifiques excellents, en particulier au cours des 30 dernières années, mais il a également donné lieu à des malentendus et à des surinterprétations. Jusqu’à aujourd’hui, aucun remède n’est en vue et la recherche sur la maladie d’Alzheimer soulève encore des questions fondamentales ainsi que de nombreux mystères, qui pourraient ne pas être résolus sans une ouverture significative du champ de recherche sur la maladie d’Alzheimer, un changement de mentalité et, au mieux, un changement de paradigme.