Utilisation du gaz hilarant pour traiter la dépression résistante au traitement

par Eugene Rubin MD, Ph.D., et Charles Zorumski MD.

La dépression majeure sévère et résistante aux traitements (DMTR) est précisément cela : des symptômes dépressifs sévères qui répondent mal, voire pas du tout, à de multiples traitements administrés à des doses adéquates pendant des durées appropriées. Environ un tiers des personnes atteintes de dépression majeure souffrent de TRMD.

Dans un article précédent, nous avons parlé d’un article publié en 2015 par Peter Nagele et ses collègues, qui examinait l’utilisation potentielle de l’oxyde nitreux comme traitement de la TRMD. Dans cette étude, les auteurs ont constaté qu’une inhalation de 50 % d’oxyde nitreux pendant une heure réduisait de manière significative les symptômes dépressifs deux heures et 24 heures après l’administration. Cette étude était un essai de « preuve de concept » et a montré que « le protoxyde d’azote a des effets antidépresseurs rapides et marqués chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement ».

Nagele, Charles Conway et leurs collègues ont récemment publié les résultats d’un essai de phase 2 sur l’oxyde nitreux dans le traitement de la TRMD. Dans cette étude, ils ont cherché à déterminer si 1) une dose plus faible de protoxyde d’azote (25 %) serait aussi efficace pour réduire les symptômes dépressifs, 2) la dose plus faible serait associée à moins d’effets secondaires, et 3) l’effet antidépresseur durerait plus de 24 heures. (Il convient de noter que l’un d’entre nous (CZ) est co-auteur des deux articles).

Pourquoi le protoxyde d’azote ? Le protoxyde d’azote est un gaz largement utilisé comme anesthésique par les dentistes. Il influence le système de neurotransmetteurs glutamatergiques du cerveau d’une manière similaire à la kétamine, un médicament qui s’est avéré efficace dans le traitement des symptômes dépressifs. On pense que les effets antidépresseurs de la kétamine sont liés à son influence sur la fonction glutamatergique. La kétamine et le protoxyde d’azote inhibent tous deux les récepteurs du glutamate de type NMDA, mais par des mécanismes différents, et l’on pense que les effets sur les récepteurs NMDA jouent un rôle clé dans les effets antidépresseurs. En outre, le protoxyde d’azote diffère de la kétamine en ce sens que le gaz est rapidement éliminé de l’organisme après l’arrêt de l’inhalation (dans les 10 à 15 minutes) et qu’il n’a pas de métabolites.

Dans la présente étude, Nagele et al. ont recruté 24 patients souffrant de TRMD sévère. En moyenne, ces patients souffraient de dépression depuis plus de 17 ans. Ils avaient échoué entre 3 et 10 traitements antidépresseurs à dose et durée adéquates.

Chaque participant a reçu trois traitements distincts consistant en une inhalation d’une heure de 25 % d’oxyde nitreux, de 50 % d’oxyde nitreux ou d’un placebo constitué d’un mélange d’air et d’oxygène. Les traitements ont eu lieu à au moins 4 semaines d’intervalle et dans un ordre aléatoire. Sur une période de 3 mois, chaque personne a reçu les trois doses, c’est-à-dire le placebo, 25 % de protoxyde d’azote et 50 % de protoxyde d’azote. Chaque participant a donc servi de témoin. L’évolution des symptômes dépressifs a été mesurée 2 heures, 24 heures, 1 semaine et 2 semaines après chaque traitement à l’aide d’une échelle standardisée d’évaluation de la dépression.

Les résultats ont clairement démontré qu’une seule dose d’oxyde nitreux entraînait une amélioration remarquable chez ces personnes très malades. Quatre-vingt-cinq pour cent des participants ont montré une certaine amélioration, et 55 % d’entre eux ont enregistré une baisse d’au moins 50 % de leurs scores de dépression. Au bout de deux semaines, 40 % d’entre eux avaient des scores de dépression si bas qu’ils étaient considérés comme en rémission.

Des effets antidépresseurs ont été observés avec 25 % et 50 % d’oxyde nitreux, bien que la dose de 50 % ait pu avoir une réponse plus durable. L’inconvénient de la dose de 50 % est qu’un plus grand nombre de participants ont ressenti des effets secondaires aigus, notamment des effets gastro-intestinaux, 21 % d’entre eux ayant eu des nausées et 9 % des vomissements. À la dose de 25 %, seuls 5 % des participants (une personne) ont eu des nausées et personne n’a vomi.

Chez certaines personnes, l’amélioration a duré jusqu’à un mois. Par conséquent, une dose unique d’oxyde nitreux a des effets bénéfiques qui durent de 2 à 4 semaines.

Il s’agit d’une étude de petite taille mais bien conçue. De nombreuses questions restent en suspens. Une étude de phase 3 beaucoup plus importante est nécessaire pour confirmer cette découverte intrigante. Une série de traitements permettrait-elle d’obtenir une amélioration ou une rémission plus durable ? Une fois qu’une réponse se produit, les traitements plus traditionnels, y compris la psychothérapie, peuvent-ils prolonger l’effet ? Des traitements répétés sont-ils sans danger ?

Il est évident qu’un nombre croissant d’interventions deviennent disponibles pour les personnes souffrant de maladies graves et invalidantes qui n’ont pas répondu aux formes actuelles de traitement. Comme nous l’avons mentionné précédemment, le domaine de la psychiatrie est au milieu d’une deuxième révolution dans le domaine de la psychopharmacologie. Cette recherche est un autre exemple de l’interaction entre les découvertes en science fondamentale et les développements thérapeutiques. Ces avancées sont probablement l’une des principales raisons pour lesquelles de plus en plus d’étudiants en médecine choisissent la psychiatrie pour leur carrière.