La sérotonine : toujours un acteur important dans le puzzle de la dépression

La dépression est un trouble mental courant qui continue à poser des problèmes aux chercheurs et aux cliniciens dans leur quête de traitements efficaces. La sérotonine, un neurotransmetteur souvent associé à la régulation de l’humeur, attire depuis longtemps l’attention. La relation entre la sérotonine et la dépression a parfois été simplifiée à l’extrême, mais la reconnaissance récente des agonistes sérotoninergiques (agents qui stimulent les récepteurs de la sérotonine) en tant que traitements potentiels a ravivé l’intérêt pour ce problème.

La réputation de la sérotonine en tant que neurotransmetteur de bien-être

La sérotonine est un neurotransmetteur impliqué dans la modulation de nombreuses fonctions biologiques clés étudiées chez les animaux, telles que le sommeil, l’appétit, la cognition et la régulation de l’humeur. Sa fonction de régulation du comportement animal a été résumée comme favorisant l’inhibition comportementale, ou la préférence d’une réponse passive par rapport à une réponse active.

Plus récemment, cette idée a été modifiée pour mettre l’accent sur la patience ou la persistance dans l’exécution d’une action qui est elle-même coûteuse ou peu gratifiante, mais qui permet d’obtenir un bénéfice différé. Ces travaux nous aident à comprendre que des fonctions équivalentes chez l’homme – se concentrer sur l’accomplissement d’une tâche complexe, par exemple – sont susceptibles d’être associées à des questions subtiles concernant la motivation et la récompense, pour lesquelles l’humeur peut être une conséquence émergente importante.

La reconnaissance du fait que les premiers médicaments utilisés pour traiter la dépression influençaient l’activité des neurotransmetteurs monoaminergiques, tels que la sérotonine et la noradrénaline, a conduit à l’hypothèse simpliste selon laquelle les symptômes de la dépression sont causés par des niveaux insuffisants de monoamines dans le cerveau. Cinquante ans plus tard, l’hypothèse de la carence en sérotonine constitue toujours la base de la compréhension de la dépression par de nombreuses personnes. Bien qu’elle ne soit pas complètement fausse, elle est trop large pour être complètement juste, et elle a suscité des critiques.

Les bases de l’hypothèse d’une déficience en sérotonine

Le développement de l’hypothèse de la carence en sérotonine a été l’un des premiers résultats des études fondamentales sur la neurotransmission des monoamines dans les années 1950. Alec Coppen, l’un des premiers promoteurs de cette hypothèse, a fait référence à une étude qui avait observé une diminution des taux de sérotonine dans le cerveau post-mortem de personnes déprimées décédées par suicide, par rapport à des personnes non déprimées décédées de causes naturelles.

Coppen a sans doute été le premier à fonder une nouvelle stratégie pharmacologique sur l’hypothèse de la carence en sérotonine lorsqu’il a ajouté du tryptophane à un inhibiteur de la monoamine oxydase afin d’améliorer le traitement antidépresseur. Le tryptophane est un acide aminé essentiel et le précurseur de la sérotonine. Il a également été démontré qu’une déplétion réelle en tryptophane induisait des symptômes dépressifs à la fois chez des patients traités pour une dépression et chez des patients en rémission qui n’avaient pas pris de médicaments. Il s’agit encore de la meilleure preuve chez l’homme d’un lien direct entre la sérotonine et les troubles de l’humeur.

Le développement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) pour le traitement de l’anxiété et de la dépression s’est appuyé en partie sur l’hypothèse de la carence en sérotonine. Des médicaments tels que les ISRS peuvent augmenter la disponibilité de la sérotonine de manière très spécifique tout en agissant par des voies indirectes, tout comme nous pouvons traiter l’insuffisance cardiaque en utilisant des médicaments qui ciblent les reins. Néanmoins, il était très tentant de communiquer sur les ISRS comme s’ils corrigeaient une déficience réelle en augmentant la disponibilité de la sérotonine dans le cerveau par l’inhibition du site de recapture de la sérotonine ou du transporteur. Cette hypothèse n’a pas pu être testée directement car le cerveau humain est largement inaccessible aux mesures chimiques, en particulier à de très faibles concentrations.

Grâce aux progrès des techniques d’imagerie, nous sommes désormais mieux à même de mesurer la libération de sérotonine chez des sujets humains vivants. Une étude récente a utilisé un agoniste du récepteur 5-HT2A de la sérotonine radiomarqué pour étudier la capacité de libération de la sérotonine dans le cortex frontal de personnes souffrant de dépression. Les résultats suggèrent une réduction significative de la capacité de libération de la sérotonine chez les patients atteints de dépression par rapport à un groupe témoin en bonne santé. Si elles sont confirmées, ces recherches appuient les résultats des études sur la déplétion en tryptophane, suggérant que la libération de sérotonine est altérée chez les personnes souffrant de dépression.

Les limites et les controverses concernant la sérotonine en tant que seule responsable de la dépression.

Le déficit en sérotonine est-il donc une cause de dépression ? Cela explique-t-il les effets thérapeutiques des ISRS ? Cette formulation simple a suscité diverses critiques. Certains auteurs nient qu’un médicament puisse traiter la dépression, bien que des méta-analyses à grande échelle des essais cliniques pertinents suggèrent qu’ils y parviennent systématiquement. Ce refus est généralement formulé comme une critique des essais cliniques utilisant un placebo, parce que les patients peuvent ne pas être aveuglés ou que les différences modestes entre le médicament et le placebo peuvent ne pas être pertinentes d’un point de vue clinique.

Le mécanisme n’a jamais été aussi clair que, par exemple, la façon dont la carence en insuline entraîne le diabète, qui peut alors être traité avec de l’insuline. Il est plutôt lié au problème profondément intéressant de la façon dont nous devrions considérer l’humeur comme une propriété émergente du cerveau.

Récemment, des questions ont été soulevées quant à la crédibilité des preuves d’une contribution du système sérotoninergique à la dépression. Une revue récente, qui a rassemblé différents types d’études expérimentales (sous un même chapeau, pour ainsi dire), a contredit l’interprétation des études de déplétion en tryptophane et d’imagerie pertinentes par leurs auteurs originaux. Elle a également affirmé que des études plus récentes ne montraient « aucun effet de la déplétion en tryptophane sur l’humeur », alors que des études antérieures l’avaient clairement démontré.

Jaugar et al (2023) ont réfuté à la fois la méthodologie et les conclusions de la critique – il y a des trous dans le parapluie. Il semble probable qu’une carence en sérotonine soit associée à la dépression et à son traitement, mais nous avons encore beaucoup de chemin à parcourir pour comprendre correctement cette relation. Il n’y a pas plus de raison pour le nihilisme que pour la simplification à outrance.

Sommes-nous passés à côté de l’impact de l’expérience psychédélique sur l’hypothèse d’une déficience en sérotonine ?

Dans les années 1970, la recherche clinique sur les agonistes sérotoninergiques à l’origine des expériences psychédéliques a été interrompue. Il en est résulté une incapacité collective à se souvenir des effets puissants des agonistes sérotoninergiques dans le traitement des troubles psychiatriques, y compris la dépression. Les ISRS n’améliorent les symptômes que chez la moitié environ des personnes souffrant de dépression. Même si les patients trouvent que les ISRS sont bénéfiques pour leurs symptômes, un grand nombre d’entre eux éprouvent des effets indésirables importants et les taux d’abandon sont élevés. Les patients qui ont éprouvé des difficultés avec les médicaments de première intention représentent un besoin urgent non satisfait.

Les essais cliniques et les études expérimentales montrent de plus en plus que les agonistes de la sérotonine, qui induisent une expérience psychédélique en se liant aux récepteurs 5-HT2A, ont des effets significatifs sur l’humeur. Les essais de ces agents ont également démontré des effets rapides et durables sur les symptômes des patients souffrant d’humeur dépressive et sont particulièrement prometteurs pour les patients pour lesquels les ISRS ne sont pas bénéfiques. Ces effets prometteurs correspondent à des expériences imaginaires positives plutôt que négatives sous l’influence de la drogue la plus couramment étudiée, la psilocybine. Nous pouvons affirmer avec une certaine confiance que ces effets impliquent à nouveau directement la sérotonine dans le traitement des patients dépressifs.

Conclusion

Les voies cérébrales sérotoninergiques jouent un rôle important dans la régulation de l’humeur. Une certaine forme de déficit en sérotonine peut être impliquée dans le développement et le maintien de la dépression. Le traitement par ISRS suggère qu’une augmentation de la disponibilité de la sérotonine peut être un traitement efficace pour de nombreux patients, mais pas pour tous. Les besoins cliniques non satisfaits sont considérables. L’expérience psychédélique est médiée par des agonistes des récepteurs de la sérotonine et peut illustrer à la fois la complexité de la contribution de la sérotonine à l’esprit humain et ses effets directs sur l’expérience affective. Le potentiel d’amélioration des résultats cliniques chez les patients recevant des agonistes sérotoninergiques psychédéliques est une source de grand intérêt et d’optimisme.

Dr Guy Goodwin. Utilisé avec l’autorisation de l’auteur.

Guy Goodwin, DPhil, FMedSci, est médecin-chef de COMPASS Pathways. Il a obtenu son diplôme de médecine et son doctorat en physiologie à l’université d’Oxford et, après une formation en psychiatrie, a travaillé pendant dix ans comme chercheur clinicien à la MRC Brain Metabolism Unit d’Édimbourg. Il est revenu à Oxford en tant que chef du département de psychiatrie et, par la suite, en tant que chercheur principal. Son travail a toujours consisté à s’occuper de patients ambulatoires, tout en s’engageant principalement dans la recherche. Il est membre de l’American College of Neuropsychopharmacology et a précédemment occupé les fonctions de président de la British Association for Psychopharmacology, de président du Collège européen de neuropsychopharmacologie (ECNP) et de chercheur principal au sein de la faculté du National Institute for Health Research (NIHR) du Royaume-Uni.