Les chercheurs ont fait état de progrès dans l’effort important visant à expliquer l’action antidépressive rapide de la kétamine et, ce faisant, ils ont acquis des connaissances qui pourraient éclairer le développement d’autres médicaments antidépressifs à action rapide.
Anesthésique, la kétamine, lorsqu’elle est administrée à des doses sub-anesthésiques, peut apporter un soulagement et même une rémission aux patients souffrant de dépression sévère et résistante au traitement, souvent en quelques heures. Un dérivé chimique de la kétamine, appelé esketamine, a été approuvé par la FDA en 2019 pour le traitement de la dépression réfractaire.
Les bénéfices thérapeutiques de la kétamine pour certains patients gravement déprimés sont clairement établis, mais il est crucial de savoir pourquoi elle produit ce résultat, et ce pour plusieurs raisons. Le médicament, à des doses élevées, a des effets secondaires, notamment la dissociation, une sensation déconcertante de sortie du corps, ainsi qu’un risque d’accoutumance. En outre, ses effets thérapeutiques, bien que spectaculaires et potentiellement utiles dans les situations de « sauvetage », sont relativement éphémères, s’estompant généralement au bout d’une à deux semaines chez la plupart des patients.
Lisa M. Monteggia, docteur en médecine, et Ege T. Kavalali, docteur en médecine, professeurs à la faculté de médecine de l’université Vanderbilt, tentent depuis plusieurs années d’inverser le mécanisme d’action de la kétamine. Le succès de cette entreprise pourrait ouvrir la voie au développement d’autres médicaments qui auront l’action rapide de la kétamine, mais avec moins d’effets secondaires et peut-être un impact thérapeutique plus long.
Le Dr Monteggia est membre du Conseil scientifique du BBRF et est un chercheur distingué du BBRF en 2014, un chercheur indépendant en 2010, un jeune chercheur en 2003 et 2001, et un lauréat du prix Freedman du BBRF en 2005. Le Dr. Kavalali est un chercheur distingué du BBRF en 2012.
Les recherches publiées par Monteggia et Kavalali ces dernières années ont renforcé l’hypothèse selon laquelle la cible de la kétamine dans le cerveau est le récepteur NMDA, un type de récepteur présent sur les neurones excitateurs qui répondent au neurotransmetteur glutamate.
Selon les connaissances actuelles, la kétamine bloque les récepteurs NMDA. Cela modifie une voie biochimique neuronale qui augmente les niveaux de certaines protéines qui, à leur tour, peuvent contribuer aux effets rapides de la kétamine dans le cerveau ou en être la cause.
La nouvelle recherche, publiée par les docteurs Monteggia et Kavalali dans la revue Cell Reports, va plus loin en examinant comment les changements dans les voies « en aval » du récepteur NMDA – précipités par le blocage du récepteur par la kétamine – peuvent produire une forme de plasticité neuronale appelée plasticité homéostatique.
La plasticité homéostatique désigne la capacité des neurones à réguler leur propre excitabilité par rapport à l’activité des réseaux plus vastes qu’ils forment en grand nombre. Il s’agit de l’un des nombreux types de plasticité neuronale. Le renforcement ou l’affaiblissement aigu de connexions synaptiques spécifiques entre les neurones, qui joue un rôle central dans l’apprentissage et la mémoire, est un type de plasticité plus couramment évoqué.
La plasticité homéostatique a différentes fonctions, et les Drs Monteggia et Kavalali ont proposé que ce soit ce type de plasticité qui soit nécessaire pour une action antidépressive rapide comme celle générée par la kétamine. En effet, ils suggèrent qu’elle pourrait être impliquée plus généralement dans l’action d’autres thérapeutiques neuropsychiatriques.
La nouvelle recherche menée par les docteurs Monteggia et Kavalali, et soutenue par la bourse 2018 du BBRF Young Investigator accordée à Kanzo Suzuki, Ph.D., premier auteur du nouvel article de Cell Reports, se concentre sur l’implication de deux voies de signalisation chimique dans une cascade de changements qui, selon l’équipe, est causalement impliquée dans la génération de la plasticité homéostatique.
L’une des deux voies de signalisation explorées par l’équipe est associée à une protéine appelée eEF2K. Dans des expériences portant sur des neurones prélevés dans l’hippocampe de rongeurs, ils montrent que l’inhibition aiguë de la signalisation de l’eEF2K induit une chaîne d’événements moléculaires qui aboutit à ce que les chercheurs appellent une « mise à l’échelle synaptique rapide ».
L’équipe suggère que la mise à l’échelle rapide des synapses, un mécanisme important de la plasticité homéostatique, doit se produire pour que l’action antidépressive soit rapide. Les chercheurs ont montré que la kétamine inhibe de manière aiguë l’eEF2K et sa signalisation ; ils ont maintenant établi que cela provoque à son tour des changements dans les neurones qui entraînent une « mise à l’échelle » rapide des synapses, en particulier dans l’hippocampe, l’une des zones du cerveau jouant un rôle central dans la régulation de l’humeur.
L’équipe a également montré qu’une deuxième protéine de signalisation appelée acide rétinoïque, ou AR, utilisant une voie moléculaire totalement indépendante, peut avoir le même impact : elle peut induire une mise à l’échelle synaptique rapide dans les neurones de l’hippocampe et est associée, chez les rongeurs, à des modifications de la plasticité homéostatique qui sont causalement impliquées dans l’action antidépressive rapide.
L’une des implications de la recherche concerne l’importance de la plasticité homéostatique et son attrait potentiel en tant que cible de nouveaux médicaments antidépresseurs. Outre son rôle central dans la production de l’effet antidépresseur rapide, la plasticité homéostatique possède un attribut important qui renforce son attrait en tant que cible. Elle semble moduler la fonction du circuit de manière globale et n’affecte pas directement les mécanismes de plasticité synaptique qui traitent et stockent l’information. Ainsi, les médicaments ciblant les mécanismes homéostatiques peuvent préserver la mémoire et les fonctions cognitives.
Les recherches de l’équipe suggèrent également la possibilité de trouver des agents autres que la kétamine qui peuvent induire le type de plasticité nécessaire à l’action antidépressive rapide de la kétamine. Bien que la plupart des médicaments aient des effets secondaires, l’objectif d’une telle recherche serait de trouver un agent aussi efficace, voire plus efficace, que la kétamine pour soulager la dépression, avec des effets secondaires potentiels moins nombreux ou moins graves.
