Il a été démontré que l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 entraîne des symptômes persistants liés à l’humeur, au sommeil, à l’anxiété et à la fatigue, associés à une dépression majeure.
Dans une étude récente portant sur des adultes américains ayant déjà été infectés par COVID-19, par exemple, plus de 52 % d’entre eux répondaient aux critères d’un trouble dépressif majeur modéré ou sévère (Perlis, 2021). De même, une étude menée par des chercheurs britanniques a fait état d’une comorbidité psychiatrique importante dans les six mois suivant l’infection par COVID-19, l’incidence la plus élevée étant observée chez les personnes qui avaient été hospitalisées (Taquet, 2021).
Ces résultats sont conformes à ceux d’études menées dans le cadre d’autres épidémies de coronavirus, notamment l’épidémie de SRAS-CoV (syndrome respiratoire aigu sévère) de 2003 et l’épidémie de MERS-CoV (syndrome respiratoire du Moyen-Orient) de 2012 et 2013, qui ont également révélé des taux élevés de dépression chez les survivants pendant les mois et les années suivant l’infection (Mazza, 2020).
À l’heure où nous écrivons ces lignes, environ 130 millions de personnes ont survécu au COVID-19 dans le monde, les États-Unis se classant au premier rang des nations pour le nombre de cas. L’ampleur extraordinaire de la pandémie, combinée à l’omniprésence des troubles dépressifs majeurs chez les personnes guéries, signifie que nous serons bientôt confrontés à une épidémie secondaire de maladies mentales qui pourrait affecter les survivants et leurs familles pendant des années.
Le rôle des facteurs de stress, tels que la stigmatisation, l’isolement social, l’anxiété économique et l’incertitude quant à l’avenir, dans les taux élevés de dépression chez les survivants du COVID-19 a fait l’objet de beaucoup d’attention. Le rôle des réactions inflammatoires systémiques à médiation immunitaire déclenchées par l’infection elle-même, dont de nombreuses études ont démontré qu’elles ouvraient la voie à des troubles dépressifs majeurs, a moins retenu l’attention.
Pour faire face à la vague attendue de comorbidités psychiatriques liées au COVID-19, il est impératif de développer de nouvelles interventions pour atténuer le risque élevé de dépression à médiation immunitaire à la suite d’une infection aiguë.
Zoom sur les cytokines
Au cours des deux dernières décennies, de nombreuses preuves ont été accumulées pour établir un lien entre l’inflammation et la dépression (Alpert, 2020). Dans le cas du COVID-19, la dépression serait associée aux cytokines inflammatoires, ou protéines de signalisation cellulaire, telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine 6 (IL-6), qui induisent et entretiennent l’inflammation systémique à médiation immunitaire.
Dans le cas de COVID-19, l’inflammation associée au « syndrome de la tempête de cytokines », ou réaction excessive du système immunitaire, peut amener l’organisme à attaquer ses propres tissus et organes. De nombreux décès
de COVID-19 sont associés à l’apparition d’un syndrome d’orage cytokinique chez les patients qui ont été admis à l’hôpital avec des symptômes de pneumonie à COVID-19.
Les patients souffrant de troubles dépressifs majeurs (TDM) présentent les caractéristiques d’un remodelage important de leur profil cytokinique. Une étude de 2018 comparant des patients souffrant de troubles dépressifs majeurs sans antécédents de traitement à des témoins sains a révélé, par exemple, que 66 à 100 % des patients souffrant de troubles dépressifs majeurs non traités présentaient des niveaux élevés de six des sept cytokines pro-inflammatoires mesurées, avec des niveaux de 2 à 13 fois supérieurs à ceux des témoins (Syed, 2018).
Bien que les mécanismes par lesquels une réponse immunitaire incontrôlée favorise la dépression soient complexes et multiples – les coupables comprennent la neuroinflammation, la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, l’altération de la neurotransmission, l’invasion du système nerveux central par les cellules immunitaires périphériques, etc. – il est clair que les thérapies visant à freiner l’activité des cytokines peuvent potentiellement être utilisées pour traiter la dépression associée à COVID-19 (Alpert, 2020 ; Benedetti, 2020, Holmes, 2020).
L’une de ces thérapies est MYMD-1, un modulateur immunométabolique qui fait l’objet d’un prochain essai de phase 2 pour traiter la dépression à médiation immunitaire chez les patients atteints de COVID-19. L’essai devrait être lancé au cours du dernier trimestre 2021.
On ne saurait trop insister sur l’importance de cet essai. Malgré la prévalence des maladies mentales liées au COVID-19, cet essai est le premier et le seul essai clinique d’une intervention pharmaceutique pour traiter la dépression à médiation immunitaire liée au COVID-19.
Comme beaucoup des médicaments les plus efficaces de l’arsenal médical, il s’agit d’un alcaloïde synthétique dérivé à l’origine d’une plante. Il s’attaque au dérèglement immunométabolique en modulant de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-6, l’IL-17A et, surtout, le TNF-α. Le TNF-α étant situé à la tête de la cascade de signaux moléculaires qui induisent l’inflammation, il coupe l’inflammation à sa source.
Les chercheurs de l’essai prévoient de faire suivre l’essai COVID-19 par d’autres études sur le potentiel thérapeutique de l’alcaloïde synthétique, notamment pour la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune, et la dépression liée à la SEP. Une étude sur un modèle murin de SEP a montré que l’alcaloïde synthétique améliore l’évolution de la maladie et régule la réponse immunitaire sans provoquer de toxicité ou d’immunosuppression, ce qui suggère un potentiel pour le traitement des maladies auto-immunes (Glenn, 2020).
Il a été constaté que les infections et les maladies auto-immunes augmentent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, ce qui accroît la vulnérabilité du cerveau aux agents pathogènes, aux cytokines inflammatoires et à d’autres agents nocifs présents dans le sang et susceptibles de favoriser la dépression (Alpert, 2020 ; Benros, 2013 ; Holmes, 2020).
S’attaquer à la « vague déferlante
Depuis plus d’un an, la médecine se concentre sur l’impact immédiat de la pandémie. Mais elle doit encore faire face à ses conséquences. Outre les symptômes persistants ressentis par les « long-courriers » du COVID et les lésions organiques permanentes qui en résultent pour certains, la médecine pourrait être confrontée à « une vague déferlante » de séquelles neuropsychiatriques liées au COVID-19, pour reprendre les termes d’un chercheur (Troyer, 2020).
Outre la nécessité de recueillir des données de haute qualité sur l’impact de la pandémie sur la santé mentale, une priorité immédiate est le besoin urgent de recherche sur les moyens d’atténuer les conséquences de la pandémie sur la santé mentale. L’essai clinique à venir est un grand pas dans cette direction.
Références
Alpert, Orna, et al. « Cytokine Storm Induced New Onset Depression in Patients with COVID-19. A New Look at the Association Between Depression and Cytokines – Two Case Reports » Brain, Behavior, and Immunity 9 (décembre 2020). DOI: 10.1016/j.bbih.2020.100173.
Benedetti, Francesco, et al. « Can Cytokine Blocking Prevent Depression in COVID-19 Survivors ? » (Le blocage des cytokines peut-il prévenir la dépression chez les survivants de COVID-19 ?) Journal of Neuroimmune Pharmacology (26 octobre 2020). DOI: 10.1007/s11481-020-09966-z.
Benros, Michael E, et al. « Automimmune Disease and Severe Infections As Risk Factors for
Mood Disorders : A Nationwide Study », JAMA Psychiatry 70 (8) (août 2013). DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.1111.
Glenn, Justin D, et al. « MYMD-1, a Novel Alkaloid Compound, Ameliorates the Course of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis », Journal of Neuroimmunology (15 février 2020). DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.577115.
Holmes, Emily A, et al. « Multidisciplinary Research Priorities foe the COVID-19 Pandemic : A Call to Action for Mental Health Science », The Lancet 7 (1er juin 2020). DOI: 10.1016/S2215-0366(20)30168-1.
Mazza, Mario Gennaro, et al. « Anxiety and Depression in COVID-19 Survivors : Role of Inflammatory and Clinical Predictors ». Brain, Behavior, and Immunity 89 (octobre 2020). DOI: 10.1016/j.bbi.2020.07.037.
Perlis, Roy H, et al. » Association of Acute Symptoms of COVID-19 and Symptoms of Depression in Adults « , JAMA Network Open 4 (12 mars 2021). DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.3223.
Syed, Shariful, et al. « Defective Inflammatory Pathways in Never Treated Depressed Patients Is Associated with Poor Treatment Response », Neuron 99 (5 septembre 2018). DOI: 10.1016/j.neuron.2018.08.001.
Taquet, Marie, et al. « 6-month Neurological and Psychiatric Outcomes in 236379 Survivors of COVID-19 : A Retrospective Cohort Study Using Electronic Health Records ». The Lancet 8 (1er mai 2021). DOI: 10.1016/S2215-0366(21)00084-5.
Troyer, Emily A, Jordan N. Kohn et Suzi Hong. « Are We Facing a Crashing Wave of Neuropsychiatric Sequelae of COVID-19 ? Symptômes neuropsychiatriques et mécanismes immunologiques potentiels ». Brain, Behavior, and Immunity (juillet 2020). DOI: 10.1016/j.bbi.2020.04.027.
