De bonnes nouvelles pour un nouveau médicament prometteur contre la dépression

Le 15 octobre, Sage Therapeutics a annoncé des résultats intermédiaires positifs de son étude SHORELINE sur la zuranolone, qui fait partie d’une nouvelle classe d’antidépresseurs appelés neurostéroïdes. La zuranolone est une proche cousine de la brexanolone de Sage (commercialisée sous le nom de Zulresso), qui a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement de la dépression post-partum un an plus tôt. Les neurostéroïdes font partie d’un groupe de traitements révolutionnaires de la dépression qui permettent de soulager les symptômes en quelques heures ou quelques jours seulement, ce qui contraste fortement avec les antidépresseurs prescrits jusqu’à présent par les psychiatres. À l’instar de la kétamine, un médicament anesthésique, les neurostéroïdes promettent d’être des traitements révolutionnaires pour les dépressions graves, avec un mécanisme d’action totalement différent de celui des anciens antidépresseurs.

Les antidépresseurs actuels agissent tous en augmentant ou en modulant les effets des substances chimiques du cerveau appelées neuroamines, des molécules de signalisation contenant de l’azote (neurotransmetteurs) comme la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine. Le premier de ces médicaments a été découvert complètement par hasard dans les années 1950, lorsque l’imipramine, une molécule synthétisée à l’origine pour servir d’antihistaminique, s’est avérée efficace pour soulager les symptômes de la dépression. Une fois qu’il a été établi que l’imipramine augmentait les niveaux de neuroamines dans le cerveau, d’autres médicaments ayant le même effet ont été mis au point, ce qui a abouti à la création de plusieurs douzaines d’agents sur le marché aujourd’hui. Qu’il s’agisse de l’imipramine, de la fluoxétine (approuvée par la FDA en 1989 et commercialisée sous le nom de Prozac) ou de la vortioxétine (approuvée en 2013 et commercialisée sous le nom de Trintellix), tous ces médicaments ont le même mécanisme d’action de base : la modulation du signal des neuroamines. Malheureusement, ce mécanisme comporte un délai frustrant de plusieurs semaines avant l’apparition de l’efficacité, des effets secondaires antidépresseurs tels que la prise de poids et les troubles sexuels, ainsi qu’un manque d’efficacité chez jusqu’à 20 % des personnes souffrant de dépression qui les prennent.

Toutefois, au début des années 1990, les progrès de la neurobiologie de la dépression ont commencé à jeter le doute sur l’hypothèse de la « neuroamine » de la dépression. Les modèles les plus récents de la dépression suggèrent désormais que les neurotransmetteurs aminés ne sont que des acteurs secondaires dans l’histoire de la dépression. Les études animales et la neuro-imagerie ont révélé que l’action réelle se déroule plutôt dans les circuits cérébraux qui utilisent les neurotransmetteurs non aminés que sont le glutamate et l’acide gamma-amino-butyrique (GABA) pour communiquer. Pour citer un article de synthèse paru en 2019 dans la revue de neurosciences Neuron, les « études actuelles sur les bases neurophysiologiques de la [dépression] se sont concentrées à la fois sur les principaux neurones excitateurs à glutamate et sur les interneurones inhibiteurs à GABA. [Ces études démontrent des déficits structurels, fonctionnels et neurochimiques dans les deux principaux types de neurones qui pourraient conduire à la dégradation de l’intégrité du signal dans les régions corticales et hippocampiques ». Dans le milieu des troubles de l’humeur, le « déséquilibre chimique » est définitivement exclu, la « connectivité altérée » est à l’ordre du jour lorsqu’il s’agit de discuter de la cause des troubles de l’humeur.

Les nouveaux antidépresseurs à action rapide ciblent directement ces circuits de glutamate et de GABA. Contrairement aux anciens antidépresseurs, qui semblent agir en déclenchant le développement de cellules souches cérébrales en nouveaux neurones dans l’hippocampe, un processus qui prend des semaines à se mettre en place. Cela explique le long délai avant l’apparition d’une amélioration des symptômes. Les neurostéroïdes, quant à eux, stimulent directement les circuits GABA paralysés dans le cerveau déprimé, ce qui permet d’obtenir un soulagement en l’espace de quelques heures. Autre bonne nouvelle : les volontaires de l’étude SHORELINE ont pris de la zuranolone pendant seulement deux semaines et, bien que certains aient eu besoin d’une nouvelle cure de 14 jours quelques semaines plus tard, près de la moitié d’entre eux sont restés en bonne santé jusqu’à la fin de la période d’étude d’un an.

Le meilleur scénario : Le Zuranolone offre la possibilité au patient gravement déprimé de prendre la première pilule au coucher et de se réveiller le lendemain matin en se sentant déjà nettement mieux, puis de continuer à s’améliorer en prenant le médicament pendant deux semaines supplémentaires et de rester en bonne santé jusqu’à un an. Qu’est-ce qu’on ne peut pas aimer ?

Bien que SHORELINE soit une étude observationnelle ouverte (c’est-à-dire non contrôlée par placebo), ces résultats intermédiaires semblent valider la persistance et l’engagement de Sage à l’égard de la zuranolone. L’avenir du médicament semblait sombre en novembre 2019, lorsque Sage a rapporté les résultats décevants de l’étude MOUNTAIN contrôlée par placebo sur la zuranolone. Cette étude n’a révélé aucune différence significative dans les scores de dépression HAMD-17 entre les volontaires déprimés qui ont pris le médicament et ceux qui ont pris un placebo. Cependant, une analyse secondaire des données a révélé que près de 10 % des sujets censés prendre de la zuranolone pendant l’étude présentaient des taux de médicament indétectables dans leur sang, ce qui suggère fortement qu’ils n’en prenaient pas du tout. Si l’on exclut les données relatives à ces sujets, la différence entre les scores de dépression est devenue statistiquement significative, mais l’étude a tout de même reçu un « échec » officiel. En effet, ce type de manipulation des données est strictement interdit lors de la publication des résultats des essais cliniques. L’analyse des résultats primaires doit porter sur tous les sujets qui ont été randomisés, c’est-à-dire sur le groupe dit « en intention de traiter ».

Après avoir annoncé l’échec de l’étude MOUNTAIN, Sage a vu le cours de ses actions chuter de 50 %. Mais ces nouveaux résultats suggèrent que Wall Street a peut-être jeté le bébé avec l’eau du bain à l’automne dernier. Les résultats d’une précédente étude de phase II de moindre envergure, publiés dans le prestigieux New England Journal of Medicine, étaient sans équivoque positifs. Ces résultats, associés à ces nouvelles données, suggèrent que la zuranolone pourrait bien être commercialisée, ce qui réjouira certainement les investisseurs, mais qui, plus important encore, pourrait représenter un pas de géant dans le traitement de la dépression et un nouvel espoir pour des millions de personnes qui en souffrent.