Comment les hormones peuvent-elles influer sur la dépendance et la dépression ?

On nous dit souvent que les aliments que nous mangeons, l’exercice physique que nous pratiquons et même la qualité de notre sommeil peuvent avoir un impact sur notre humeur et notre santé mentale. Mais avez-vous déjà songé au rôle que les hormones de reproduction pourraient jouer dans la formation de ce même paysage mental ?

De plus en plus de preuves scientifiques attirent l’attention sur les liens entre notre cerveau, nos hormones et notre bien-être émotionnel. Pour mieux comprendre la relation entre les hormones ovariennes et la dépression, une étude animale récemment publiée s’est intéressée à une zone du cerveau, petite mais très influente, connue sous le nom d’aire préoptique médiane (mPOA). Cette étude [1] présente des arguments convaincants en faveur du rôle de cette région en tant que centre d’action des hormones reproductives régulant la dépression.

Les données recueillies auprès de diverses sources, telles que les études épidémiologiques, suggèrent depuis longtemps l’existence d’un lien étroit entre les fluctuations hormonales et l’incidence des troubles de l’humeur. Par exemple, de nombreuses femmes souffrent de troubles dysphoriques prémenstruels, de dépression post-partum ou de dépression périménopausique, qui correspondent tous à des périodes de changements hormonaux importants.

Toutefois, la compréhension des mécanismes neuronaux précis qui sous-tendent ces schémas constitue un défi majeur.

En utilisant un modèle de souris, l’étude décrite ici [1] a montré que les variations des niveaux d’hormones ovariennes peuvent conduire à des changements d’humeur, en particulier à des comportements de type dépressif chez ces animaux. L’étude suggère que le mPOA, une région du cerveau principalement connue pour son rôle dans les comportements reproductifs, agit comme une plaque tournante, transmettant ces fluctuations hormonales en symptômes de type dépressif.

Les chercheurs ont utilisé une combinaison de techniques de pointe, telles que l’optogénétique et la chimiogénétique, leur permettant de manipuler l’activité neuronale avec une grande précision, ainsi que des tests comportementaux sophistiqués pour évaluer l’impact de leurs manipulations sur le comportement. Ils ont commencé leurs travaux en identifiant un acteur clé de ce système : Un type de cellule cérébrale dans le mPOA qui contient du GABA, une substance chimique inhibitrice très petite mais importante dans le cerveau.

Ces neurones GABAergiques se sont révélés particulièrement sensibles à l’œstrogène, l’une des principales hormones reproductrices féminines. Il semble que lorsque les niveaux d’œstrogènes sont modifiés, par exemple en raison de cycles naturels ou d’événements développementaux tels que la ménopause, l’activité de ces neurones GABAergiques est également affectée.

En effet, cette étude a démontré que la réduction de l’activité des neurones de l’AEMP chez les souris femelles pendant la phase de faible taux d’hormones de leur cycle, analogue à la phase menstruelle chez l’homme, entraînait une augmentation significative des comportements de type dépressif. Ces comportements ont été réduits lorsque l’activité des neurones mPOA a été augmentée, ce qui souligne l’importance de cette zone dans la régulation de l’humeur.

L’étude a également montré que le lien entre la MPO et les comportements dépressifs n’est pas unique. En fait, il semble qu’il y ait différents types de cellules cérébrales GABAergiques dans le mPOA, chacune étant responsable de symptômes dépressifs particuliers.

Certains d’entre eux envoient leurs fibres vers l’aire tegmentale ventrale (ATV), le centre du système de récompense du cerveau, influençant ainsi l’anhédonie, unsymptôme caractérisé par un manque de plaisir ou d’intérêt pour des activités auparavant agréables. D’autres neurones de la mPOA se dirigent vers la zone grise périaqueducale, une région impliquée dans l’humeur et l’anxiété, influençant ainsi l’immobilité, un autre symptôme courant de la dépression.

Ces résultats offrent une perspective prometteuse : Peut-on cibler ces neurones de manière thérapeutique pour traiter la dépression liée aux fluctuations hormonales ? Toutefois, compte tenu de la nature non clinique de cette étude, il faudra encore beaucoup de recherches avant de pouvoir répondre à cette question. Mais ces données sont à la fois passionnantes et très prometteuses.

Pour bien comprendre l’importance de ces résultats, mettons brièvement en lumière les troubles dépressifs majeurs. Maladie débilitante qui touche plus de 280 millions de personnes dans le monde, le trouble dépressif majeur est deux fois plus fréquent chez les femmes que chez les hommes.

Cette disparité intrigue les neuroscientifiques comportementaux depuis des années, et beaucoup se sont demandé si le cycle menstruel, en particulier les hormones ovariennes, ne serait pas la pièce manquante du puzzle pour comprendre la prévalence de la dépression chez les femmes. Cela nous ramène à notre acteur principal, le mPOA. Riche en récepteurs d’œstrogènes et de progestérone, deux hormones clés qui fluctuent tout au long du cycle menstruel, l’AAMO est parfaitement préparée à répondre à ces changements hormonaux. C’est l’une des principales raisons pour lesquelles les chercheurs pourraient souhaiter approfondir la question de savoir comment les hormones ovariennes et l’AAMO sont imbriquées dans la danse neuronale responsable de la dépression.

À ce stade, il est important de mentionner un aspect supplémentaire de la mPOA, qui est d’autant plus important que la prévalence de la dépression est plus élevée chez les femmes que chez les hommes : Le mPOA est impliqué dans la régulation des différences entre les sexes.

Cette région du cerveau est fortement impliquée dans les comportements parentaux et d’accouplement, qui sont connus pour présenter des différences entre les sexes. Dans de nombreuses études animales, il a été démontré que les lésions du mPOA perturbaient ces comportements sexospécifiques. En outre, des différences entre les sexes dans la connectivité neuronale et l’expression des récepteurs hormonaux au sein du mPOA ont été documentées, ce qui suggère encore davantage son rôle dans les comportements sexospécifiques.

Il n’est donc pas surprenant que la mPOA ne soit pas étrangère à la communauté des neurosciences comportementales, en particulier à ceux d’entre nous qui étudient les fondements neurologiques des comportements motivés. En fait, il a été examiné à la loupe dans de nombreuses études antérieures de mon propre laboratoire, qui exploraient son implication non seulement dans les comportements sexuels, mais aussi dans les troubles liés à l ‘abus de substances, et les parallèles établis sont frappants.

Dans une ligne de recherche parallèle, mon laboratoire à l’université du Texas à Austin a tracé une ligne directe entre le mPOA, la VTA et les centres de récompense du cerveau. Les membres de mon laboratoire ont étudié les connexions entre le mPOA et le système de récompense du cerveau, en particulier dans le contexte de la toxicomanie.

Comme décrit précédemment, le système de récompense de notre cerveau est largement contrôlé par la VTA, qui envoie des projections dans tout le cerveau, y compris dans le noyau accumbens – un autre élément clé du système de récompense.

Plusieurs membres de mon laboratoire se sont intéressés à l’interaction entre l’estradiol, une forme d’œstrogène, dans la mPOA et la VTA. Nous avons découvert que l’œstradiol dans le mPOA influence la production de GABA dans la VTA, qui à son tour influence la réponse du cerveau aux drogues addictives, en particulier la cocaïne.

Nous avons constaté, par exemple, que les lésions de la MPO ou les injections d’œstradiol directement dans la MPO augmentaient la libération de dopamine induite par la cocaïne, un neurotransmetteur clé impliqué dans la récompense, dans le noyau accumbens [2 et 3]. Cela montre que le mPOA a un impact direct et significatif sur le système de récompense du cerveau, influençant l’effet des substances addictives.

En outre, mon ancienne étudiante diplômée, Julia Martz, qui travaille actuellement au Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences, a récemment montré que le schéma d’innervation de la VTA était comparable chez les rats mâles et femelles, mais qu’il existait des différences entre les sexes dans le profil des récepteurs hormonaux des projections vers la VTA.

Plus précisément, les femmes avaient un pourcentage plus élevé de cellules dans le mPOA qui exprimaient des récepteurs d’œstrogènes et se projetaient vers la VTA, tandis que les hommes avaient un pourcentage plus élevé de cellules exprimant des récepteurs d’androgènes, en particulier dans la région centrale du mPOA [4]. Cette connexion sexuellement dimorphique pourrait potentiellement influencer un large éventail de différences entre les sexes dans les réponses à la récompense et, éventuellement, dans la dépression, comme le suggère l’étude décrite ci-dessus [1].

En d’autres termes, les différences entre les sexes dans la dépression et les troubles liés à l’abus de substances pourraient dépendre, au moins en partie, de l’activité de la mPOA.

L’examen de ces deux lignes de recherche fait apparaître un tableau fascinant. Il semble que le mPOA, par sa sensibilité aux hormones, telles que l’œstradiol et la progestérone, et sa connectivité avec le système de récompense, joue un rôle important dans la dépendance et la dépression, deux troubles psychiatriques majeurs aux implications profondes.

Cela ouvre de nouvelles possibilités pour la recherche future et les stratégies de traitement. Par exemple, les interventions qui modulent l’activité de la mPOA, soit par des agents pharmacologiques, soit par des méthodes plus directes, telles que la stimulation cérébrale profonde, pourraient-elles constituer une nouvelle approche du traitement des troubles de l’humeur ou des troubles liés à l’abus de substances psychoactives ?

Comme toujours en science, chaque nouvelle réponse apporte son lot de nouvelles questions. Grâce à ces informations importantes sur le rôle de l’AMAp dans la dépression et la toxicomanie, les chercheurs disposent désormais d’un riche champ d’investigation à exploiter dans les années à venir.