La nécessité de nouveaux composés psychédéliques

Par le Dr Jason Wallach

La renaissance de la recherche sur les psychédéliques

C’est une période passionnante pour la recherche sur les psychédéliques. Bien que l’intérêt pour ce domaine ait explosé récemment, je crois depuis longtemps au potentiel thérapeutique des substances psychédéliques et j’étais persuadé que le développement de médicaments psychédéliques serait à nouveau pris au sérieux. Cependant, cela se produit beaucoup plus rapidement que les scientifiques comme moi ne l’avaient jamais prévu, sans doute en raison de l’augmentation significative des maladies mentales et du travail acharné des pionniers dans ce domaine.

Les composés psychédéliques naturels que l’on trouve dans les champignons, les cactus et d’autres formes de vie biologique sont utilisés à des fins curatives par les cultures indigènes du monde entier depuis des milliers d’années. Les scientifiques synthétisent des molécules ayant des effets psychédéliques depuis un peu plus d’une centaine d’années. Certaines de ces molécules étaient des versions synthétisées d’alcaloïdes naturels, comme la psilocybine (des champignons dits « magiques ») et la mescaline (du cactus peyotl) ; d’autres étaient des composés conçus par l’homme, comme la MDMA et le LSD. Au milieu des années 1960, plus de 40 000 patients aux États-Unis participaient à des études de recherche sur les psychédéliques et étaient traités en milieu clinique[i].

Presque aussitôt que les études ont commencé, l’enthousiasme qu’elles ont suscité, l’usage non autorisé et les craintes d’une contre-culture à la fin des années 1960 ont commencé à se manifester. Ce sont là quelques-unes des principales raisons qui ont conduit les autorités de réglementation à soumettre les substances psychédéliques à de lourdes restrictions légales, les décrivant comme sans valeur médicale et présentant un potentiel d’abus et de dommages. Aux États-Unis et ailleurs, la quasi-totalité de la recherche médicale sur les psychédéliques a été brusquement interrompue.

Au début des années 1990, la recherche clinique a repris avec prudence. Ces premières études ont ouvert la voie à d’autres recherches cliniques sur les psychédéliques, qui ont rapidement débouché sur d’autres études et sur ce que l’on appelle aujourd’hui la renaissance des psychédéliques. Plus de 50 essais cliniques sont actuellement en cours dans le monde sur la seule psilocybine[ii], et des thérapies psychédéliques comprenant la psilocybine, le MDMA, le LSD et le DMT sont étudiées pour toute une série de pathologies, notamment la dépression, les troubles liés à l’utilisation de substances, le syndrome destresspost-traumatique(SSPT) et l’anorexie nerveuse.

Composés psychédéliques de nouvelle génération

Aucune des thérapies en cours de développement clinique n’a encore été approuvée. Le processus de découverte et de développement de médicaments est notoirement long, et la science doit continuer à innover et à créer la prochaine génération de composés psychédéliques, en améliorant ce qui existe aujourd’hui.

Les psychédéliques actuels, tels que la psilocybine et la MDMA, n’ont pas été conçus par des chimistes médicinaux pour des indications cliniques spécifiques. Cela ne veut pas dire qu’ils ne peuvent pas être utilisés cliniquement, et ils sont d’ailleurs extrêmement prometteurs. Cependant, il est possible de développer de nouveaux psychédéliques qui s’appuient sur ces molécules pour créer des composés aux profils cliniques améliorés en optimisant la pharmacodynamique (effet du médicament sur l’organisme) et la pharmacocinétique (effet de l’organisme sur le médicament) afin d’améliorer l’efficacité et la tolérabilité, ou d’adapter le médicament à une population de patients spécifique.

En partant de zéro, les chimistes médicinaux peuvent décider de l’ensemble des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qu’ils souhaitent trouver dans un composé psychédélique. Avec les psychédéliques existants, nous n’avons pas ce luxe, car leurs propriétés sont déjà déterminées. L’identification du profil optimal n’est qu’un début. Une fois ces propriétés identifiées, les scientifiques de laboratoire doivent développer la molécule optimale. Généralement, cela se fait d’abord dans notre tête (in cerebro) ou sur un ordinateur (in silico), puis en laboratoire.

Au fur et à mesure que nous apprenons ce qu’une classe de molécules structurellement similaires peut faire (c’est-à-dire que nous développons des relations structure-activité), nous acquérons une meilleure compréhension et nous pouvons commencer à appliquer ces connaissances pour créer le candidat-médicament optimal. À titre d’exemple de ce que les nouveaux composés peuvent offrir, une durée d’action plus courte serait utile. Bien entendu, un tel développement exige une meilleure compréhension de la durée optimale, qui peut varier en fonction de l’indication. Un psychédélique à action plus courte permettra un meilleur accès aux patients, car les exigences en matière de temps, d’espace et de finances pour les patients et les prestataires seront réduites.

En laboratoire, nous pouvons également développer des composés présentant une polypharmacologie spécifique, c’est-à-dire l’activité d’une molécule sur différents récepteurs. Le récepteur 5-HT2A du cerveau est sans aucun doute au cœur de l’activité psychédélique, mais on sait que d’autres récepteurs modulent l’activité du 5-HT2A et contribuent aux effets. Si nous prenons une analogie musicale, le récepteur 5-HT2A est la fréquence fondamentale et les autres récepteurs représentent les harmoniques. Le son qui en résulte (l’expérience et le profil clinique) d’un médicament individuel dépend de sa polypharmacologie et du nombre et du type de récepteurs impliqués. La compréhension de la polypharmacologie liée au récepteur 5-HT2A se développe rapidement et les psychédéliques de la prochaine génération auront probablement des profils polypharmacologiques pour améliorer à la fois l’efficacité et la tolérabilité.

Le processus de découverte de médicaments peut nécessiter une évaluation pharmacologique approfondie de milliers de molécules avant de trouver ne serait-ce qu’un seul candidat clinique pour passer à l’étape suivante. Ce processus permet d’apprendre beaucoup de choses passionnantes et les connaissances acquises aideront les futurs scientifiques et chimistes médicaux. Il y aura des succès et des échecs en cours de route, mais toute exploration, et la découverte de ce que ces composés peuvent ou ne peuvent pas faire, est d’une immense valeur. L’une des choses qui m’enthousiasment le plus est qu’en apprenant davantage sur le mécanisme d’action des composés psychédéliques, nous développerons une compréhension plus profonde de la biologie du cerveau et, en fin de compte, de nous-mêmes.

De la recherche initiale aux résultats cliniques

Mon équipe travaille sur le développement préclinique de nouveaux psychédéliques depuis plus d’un an. Au cours de cette période, notre équipe de l’Université des sciences, en collaboration avec des équipes de l’École de médecine de l’Université de San Diego et du Medical College of Wisconsin, a conçu, synthétisé et commencé à caractériser pharmacologiquement un grand nombre de nouveaux composés, dont beaucoup sont très prometteurs en tant que nouveaux médicaments potentiels.

L’objectif de nos laboratoires et de beaucoup d’autres est de créer de nouveaux composés qui pourront être développés cliniquement et devenir de nouvelles thérapies pour les patients, soulageant ainsi une partie de la détresse mentale dans le monde.

On estime qu’un adulte sur quatre souffre d’un trouble mental. La découverte de médicaments pour le système nerveux central (SNC) est au point mort depuis quelques années. De nombreuses sociétés pharmaceutiques ont complètement abandonné le développement de médicaments dans ce domaine, laissant un vide important dans le pipeline de développement de médicaments. Il en résulte un manque d’interventions pharmacologiques efficaces pour les personnes souffrant de troubles psychiatriques. L’innovation et le développement de la thérapie psychédélique constituent un point positif notable.

L’un des principaux défis de la découverte de médicaments pour le SNC est la transposition des résultats précliniques précoces aux résultats cliniques. Le SNC humain est le système biologique le plus complexe jamais découvert. L’expérience subjective que vous vivez en lisant ces lignes – toute votre réalité, en fait – est générée et contenue dans votre cerveau. Il s’agit là d’une reconnaissance impressionnante, mais qui empêche toute approche réductionniste de la compréhension.

En raison de la fabuleuse complexité et de l’interconnexion physiologique du système nerveux, de nombreux écueils peuvent faire dérailler un projet de découverte sur le SNC. De nouvelles approches de la découverte de médicaments pour le SNC sont nécessaires pour surmonter ces obstacles. Dans le même temps, les essais cliniques existants et en cours sur les agents psychédéliques, l’utilisation historique et une multitude de preuves anecdotiques sont autant de sources d’inspiration. Les scientifiques comme moi ont maintenant une plus grande confiance dans la pharmacologie de base de l’efficacité du 5-HT2A, ce qui nous permet de concentrer nos efforts sur l’amélioration de l’efficacité et de la tolérabilité, et d’améliorer l’accès à la thérapie psychédélique ainsi que de s’attaquer à de nouvelles indications, par exemple en fournissant des composés pour des conditions psychiatriques tenaces telles que le SSPT, les troubles liés à l’utilisation de substances et l’anorexie nerveuse. Ce faisant, nous en apprendrons tous beaucoup plus sur le fonctionnement de ces molécules fascinantes.

Les psychédéliques sont capables de créer des changements spectaculaires, rapides et durables dans la perspective et le point de vue. Je suis convaincu que ces effets auront de profondes implications pour les soins psychiatriques et des résultats cliniquement pertinents au-delà de nombreuses limites diagnostiques. Les psychédéliques pourraient transformer radicalement notre approche de la gestion de la santé mentale, ce qui est absolument nécessaire. Les chercheurs comme moi espèrent que leur travail contribuera à faire la différence dans le monde. Comme le dirait le grand chimiste médicinal Paul Janssen, « les patients attendent ».

En d’autres termes, il est temps pour moi de me remettre au travail !

Jason Wallach est professeur assistant en sciences pharmaceutiques à l’Université des sciences de Philadelphie. Il fait partie du COMPASS Discovery Center, un collectif de scientifiques de premier plan qui développe des thérapies psychédéliques innovantes dans le cadre d’un accord de recherche sponsorisé entre COMPASS Pathways et l’Université des sciences.